Cell Mol Immunol│刘亚乐/夏育民教授团队揭示LCN2与TWEAK信号协同促进银屑病发病的新机制

银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病，全球患者超过6000万，成人与儿童均可发病。其皮损表现主要为皮肤表面边界清晰的鳞屑性斑块。通常由感染、创伤等因素诱发患者表皮角质形成细胞过度增殖及真表皮中炎症细胞如巨噬细胞、中性粒细胞等浸润。值得注意的是，角质形成细胞、中性粒细胞与巨噬细胞之间的细胞互作网络共同构成了银屑病发生发展的基础，但调控三者相互作用的具体机制仍有待阐明。

近日，西安交大二附院皮肤病院的刘亚乐/夏育民研究团队在免疫学领域顶级期刊《Cellular & Molecular Immunology》发表了题为

“Synergistic effects of LCN2 and TWEAK on the progression of psoriasis”（IF=21.8，Q1）的重要研究成果，首次阐明了脂质运载蛋白2（LCN2）与肿瘤坏死因子超家族成员TWEAK在银屑病中的协同作用机制。该研究通过基因测序及蛋白组学分析，发现两者可形成正向调控环路，共同促进角质形成细胞炎症反应及中性粒细胞、巨噬细胞活化，为探索银屑病的发病机制及治疗策略提供了新思路。

该研究团队近年发现TWEAK与受体Fn14结合后，启动皮肤组织炎症反应。LCN2与Fn14都是银屑病发病的关键调控因子，促进表皮增殖、炎性细胞趋化及细胞因子释放等过程。然而，两者间的交互机制长期未被阐明。该团队发现银屑病皮损中TWEAK、LCN2及Fn14的表达显著升高且具有相关性。通过分析银屑病皮损单细胞测序数据并进行多色荧光免疫组化证实了TWEAK、LCN2的主要细胞来源。结果显示TWEAK主要由角质形成细胞和巨噬细胞分泌，而LCN2高表达于角质形成细胞和中性粒细胞。同时通过表面等离子共振技术及免疫共沉淀实验，首次揭示了LCN2与Fn14蛋白的结合能力，免疫荧光染色进一步验证了两者在细胞表面的共定位。

该研究还发现，LCN2调控巨噬细胞向M1型分化并促进TWEAK的表达和分泌，同时能够激活角质形成细胞中MAPK信号并促进TWEAK和Fn14的表达；而TWEAK能诱导中性粒细胞表达LCN2。转录组测序分析结果显示，LCN2与TWEAK可协同增强角质形成细胞释放炎性因子，并显著放大MAPK通路活性。在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，敲除Lcn2基因可降低皮损中Fn14的表达及血清中TWEAK的水平，而Fn14基因缺失则能减弱TWEAK和LCN2对表皮增生的促进作用。尤为重要的是，角质形成细胞中Fn14的过表达会放大LCN2对TWEAK表达的刺激作用，从而持续加剧炎症反应。该研究创新性提出“LCN2通过Fn14受体与TWEAK形成协同致病轴”的假说，为揭示银屑病发病过程中的细胞间交互网络提供新思路。

该论文的第一作者是皮肤科任凯旋博士研究生，夏育民教授为末位通讯作者，刘亚乐副研究员为共同通讯作者。西安交通大学第二附属医院为该项研究的第一及通讯单位。

任凯旋：西安交通大学第二附属医院皮肤病院2020级学术型博士研究生，加州大学戴维斯分校联合培养博士生。主要研究方向为炎症性皮肤疾病。目前已发表SCI论文7篇，以第一作者发表2篇，参与发表5篇。

刘亚乐，西安交大二附院皮肤病院主治医师、副研究员、学术型博士生导师、陕西省科技新星。曾在美国UCSF从事博士后研究工作。研究方向是自身免疫性大疱性皮肤病。主持国家自然科学基金2项及省部级项目5项；参与发表SCI论文40余篇，其中以第一/通讯（含共同）作者在Sci Immunol、Cell Rep Med、Br J Dermatol、J Autoimmun、J Invest Dermatol等SCI杂志发表21篇论文。研究成果获陕西省自然科学奖二等奖（2024-1/5）。

夏育民，西安交通大学第二附属医院教授、主任医师、研究员，博士生导师。2009-2014年在美国哈佛大学麻省总医院、阿尔伯特爱因斯坦医学院从事博士后、研究员等工作。主持国家自然科学基金项目7项（含重点项目）以及国家重点研发计划课题等。入选陕西省中青年科技领军人才、陕西省科技创新团队、西安交大青年拔尖人才等。在J Adv Res、J Am Soc Nephrol、J Autoimmun、Gut Microbes、J Invest Dermatol、Br J Dermatol等SCI杂志发表论文100余篇。研究成果获得中华医学科技奖（2022-1/6）。

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40369189/